Le chlorure de zinc est efficace comme antibiotique dans la prévention du biofilm après septoplastie

Mar 23, 2023

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 8344 (2023) Citer cet article

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Les infections bactériennes à l'état de biofilm associées aux dispositifs médicaux insérés constituent un énorme problème de santé et financier dans le monde entier. Bien que les bactéries présentent une sensibilité significativement plus faible aux antibiotiques à l'état de biofilm, l'approche de traitement la plus courante repose toujours sur les antibiotiques, ce qui exacerbe le phénomène des bactéries résistantes aux antibiotiques. Dans cette étude, nous avons cherché à évaluer si le revêtement ZnCl2 des attelles intranasales en silicone (ISS) peut réduire les infections du biofilm associées à l'insertion de ces dispositifs et prévenir la surutilisation d'antibiotiques tout en minimisant les déchets, la pollution et les coûts. Nous avons testé la capacité de ZnCl2 à empêcher la formation de biofilm sur ISS à la fois in vitro et in vivo en utilisant le test de formation de biofilm de microtitration, la coloration au cristal violet et la microscopie électronique et confocale. Nous avons constaté une diminution significative de la formation de biofilm entre le groupe de traitement et le groupe témoin de croissance lorsque des attelles recouvertes de ZnCl2 étaient placées dans la flore nasale des patients. Selon ces résultats, les infections associées à l'insertion de l'ISS peuvent être évitées en utilisant un revêtement ZnCl2, évitant ainsi la surutilisation et l'abus d'antibiotiques.

Les infections associées aux dispositifs médicaux sont largement responsables de l'augmentation de la morbidité et de la mortalité chez les patients et de graves pertes financières pour les services de santé1. Actuellement, un large éventail de processus médicaux dans presque tous les domaines de la médecine nécessitent l'insertion de corps étrangers dans le corps du patient qui pourraient provoquer des infections graves, appelées infections liées à un corps étranger (FBRI)2. La grande majorité de ces infections sont causées par des bactéries, en particulier à l'état de biofilm, qui colonisent les surfaces des dispositifs médicaux étrangers insérés. Les infections des dispositifs médicaux se produisent généralement au cours de la procédure d'implantation en raison de l'inoculation d'un petit nombre de bactéries provenant de la peau ou des muqueuses du patient. L'inoculation peut cependant également provenir des mains du personnel chirurgical, de désinfectants contaminés et de l'environnement de l'hôpital2,3.

La chirurgie septale (septoplastie), une intervention chirurgicale pour corriger une déviation de la cloison nasale, est l'une des interventions chirurgicales les plus courantes en chirurgie faciale4,5,6,7. Les ISS sont souvent utilisés en septoplastie pour stabiliser le septum opéré et le cartilage restant, favoriser la cicatrisation des muqueuses et prévenir la synéchie nasale8,9,10. Les micro-organismes les plus courants associés aux infections liées aux orthèses nasales sont Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumonia et Enterobacter aerogenes11,12, principalement sous forme de biofilm.

Un biofilm est un agrégat organisé de micro-organismes inclus dans une matrice auto-produite de substances polymères extracellulaires (EPS) qui est attachée à une surface biotique ou abiotique et formée dans un processus complexe et dynamique d'attachement réversible, d'attachement irréversible, de croissance et de différenciation, et diffusion13. L'état du biofilm rationalise l'échange de plasmides entre les bactéries, dont certaines contiennent souvent des gènes codants multirésistants. Par conséquent, les biofilms présentent également un danger d'augmentation des bactéries résistantes aux antibiotiques14,15.

Le principe de base du contrôle des infections associé au dispositif repose sur la prévention plutôt que sur le traitement, compte tenu de la forte faisabilité d'une aggravation rapide de l'infection suite au développement du biofilm14,16. Actuellement, les antibiotiques sont le traitement le plus courant des infections associées aux dispositifs médicaux2,17. Cependant, en raison de la sensibilité réduite de la bactérie aux antibiotiques à l'état de biofilm18, le traitement de ces infections recourt souvent au retrait du dispositif implanté et, si possible ou nécessaire, à son remplacement par un nouveau dispositif2,19. Actuellement, le principal plan d'action après une chirurgie nasale est l'administration d'antibiotiques prophylactiques systémiques, bien qu'il ne soit pas universellement reconnu comme efficace11,20. Plus de 70 % des infections bactériennes sont connues pour être résistantes à un ou plusieurs des antibiotiques généralement utilisés pour l'éradication des infections21. Cela a entraîné une recherche massive de substances antimicrobiennes alternatives et d'approches de traitement alternatives pour prévenir les infections bactériennes et à l'état de biofilm2,16,22. Une stratégie importante pour prévenir la formation de biofilms liés aux dispositifs médicaux est la modification de la surface, c'est-à-dire l'application d'agents antibactériens ou antiadhésifs sur la surface du dispositif médical22,23. Compte tenu des inconvénients susmentionnés des antibiotiques, la tendance actuelle est au développement de revêtements non antibiotiques pour les dispositifs médicaux, tels que les revêtements à base de métal24,25.

Les métaux sont utilisés comme agents antibactériens depuis des décennies dans la vie quotidienne, l'industrie, l'agriculture et les soins de santé. Certains métaux sont cruciaux pour la biochimie de la vie dans tous les organismes, remplissant des fonctions cellulaires qui ne peuvent être remplacées par des molécules organiques, et sont donc reconnus comme des métaux essentiels, dont les éléments antibactériens les plus courants sont le zinc, l'argent et le cuivre26,27,28, 29. Cependant, lorsqu'il est présenté à des concentrations élevées, le zinc est également toxique pour les cellules bactériennes en raison du blocage de réactions essentielles en elles30,31. Le zinc est connu pour avoir un large éventail d'activités antibactériennes et antibiofilm, affectant de nombreuses souches bactériennes en interférant avec divers processus cellulaires et en inhibant efficacement leur croissance30,31. Il a déjà été démontré que le chlorure de zinc (ZnCl2) a une activité antibactérienne et antibiofilm32,33, bien qu'à notre connaissance, il n'ait pas été utilisé pour la prévention ou le traitement des infections liées aux dispositifs médicaux.

Nous avons émis l'hypothèse que l'utilisation d'un revêtement ZnCl2 pour les dispositifs médicaux réduira les infections bactériennes associées à l'insertion de ces dispositifs et empêchera l'utilisation inutile d'antibiotiques tout en minimisant les déchets, la pollution et les coûts. Cette étude s'est concentrée sur les attelles nasales en tant qu'application modèle de dispositif médical du revêtement de ZnCl2, et nos objectifs étaient donc les suivants : (1) étudier l'activité antibactérienne et antibiofilm de ZnCl2 contre des bactéries cliniquement isolées in vitro ; (2) étudier l'activité antibactérienne et antibiofilm des attelles revêtues de ZnCl2 in vitro ; (3) pour examiner l'effet d'une présence prolongée de ZnCl2, en excluant une éventuelle toxicité locale ou systémique in vivo ; et (4) évaluer l'efficacité des attelles recouvertes de ZnCl2 in vivo (études préliminaires).

Les souches de Staphylococcus aureus se sont avérées sensibles au ZnCl2 pour les cellules planctoniques et les biofilms et ont montré une diminution significative de la viabilité lorsqu'elles étaient présentées avec des concentrations de ZnCl2 allant de 0,9 à 7,0 mM (tableau 1). Pour les cellules planctoniques, la valeur de concentration minimale inhibitrice (MIC) a été obtenue à une concentration de ZnCl2 de 1,2 mM pour les deux souches, et les valeurs de concentration minimale bactéricide (MBC) variaient de 5,0 à 7,0 mM. Pour les cellules de biofilm, les valeurs de concentration préventive de biofilm (BPC) variaient de 0,9 à 1,0 mM. Les souches d'E. aerogenes se sont avérées sensibles au ZnCl2 pour les biofilms et les cellules planctoniques. Le BPC a été obtenu à 2,0 mM pour les deux souches, les valeurs de CMI variaient de 3,0 à 4,0 mM et le MBC n'a pas été trouvé dans la plage testée. Pour les souches de P. aeruginosa, le BPC a été obtenu à 4,0 mM pour les deux souches. Aucune valeur MIC ou MBC n'a été trouvée, cependant, pour les cellules planctoniques dans la plage testée.

La formation de biofilm sur les attelles recouvertes de ZnCl2 de trois souches bactériennes cliniques différentes, P. aeruginosa, E. aerogenes et S. aureus, a été significativement (p < 0,001) inhibée de 55 à 70 % par rapport au contrôle de croissance positif de non- Attelles revêtues de ZnCl2 (données non présentées). L'inhibition a été obtenue avec succès et était constante sur 168 h d'incubation, sans différences significatives.

CLSM a été utilisé pour évaluer la formation de biofilm de trois souches bactériennes cliniques différentes, S. aureus, P. aeruginosa et E. aerogenes, sur des attelles revêtues de ZnCl2 et sur des attelles non revêtues de ZnCl2 comme contrôle de croissance positif. La croissance du biofilm sur les surfaces de l'attelle a été évaluée à l'aide de deux méthodes : premièrement, par la zone couverte par les bactéries (%), quantifiant la capacité des bactéries à se fixer à la surface de l'attelle, et deuxièmement, par l'intensité moyenne du signal, quantifiant la quantité de masse de biofilm . À partir de la surface mesurée couverte par les bactéries (%) (Fig. 1, colonne de droite), à ​​la fois chez S. aureus et E. aerogenes, aucune différence significative n'a été trouvée dans la capacité de se fixer aux surfaces de l'attelle entre les attelles revêtues de ZnCl2 et les non -Attelles recouvertes de ZnCl2. Une diminution significative (p < 0,01) de cette capacité a été observée chez P. aeruginosa. Toutes les souches ont présenté une diminution significative (S. aureus et P. aeruginosa : p < 0,01, E. aerogenes : p < 0,05) de la masse moyenne du biofilm sur les attelles revêtues de ZnCl2 par rapport aux attelles revêtues de polymère uniquement (Fig. 1, colonne de gauche et Fig. 2).

Zone couverte par le biofilm bactérien (%) et l'intensité moyenne du signal du biofilm in vitro, telle qu'évaluée par le CLSM. Des biofilms de Staphylococcus aureus (a,b), Pseudomonas aeruginosa (c,d) et Enterobacter aerogenes (e,f) ont été cultivés sur des attelles revêtues de ZnCl2 et sur des attelles non revêtues de ZnCl2 sans ZnCl2 comme témoins de croissance positifs. Des morceaux de ces attelles ont été colorés avec de l'iodure de propidium (PI) et évalués par le CLSM pour la surface de chaque morceau couverte par le biofilm bactérien (colonne de droite) et pour l'intensité moyenne du signal, quantifiant la quantité de biofilm formé sur la surface de l'attelle (colonne de gauche ). Les valeurs P sont fournies par un test t non apparié (*p 0,05 ; **p < 0,01 ; ***p < 0,001).

Production confocale de biofilm bactérien in vitro, telle qu'évaluée par le CLSM. Des biofilms d'Enterobacter aerogenes (a, d), de Pseudomonas aeruginosa (b, e) et de Staphylococcus aureus (c, f) ont été cultivés sur des attelles revêtues de ZnCl2 et sur des attelles non revêtues de ZnCl2 comme témoins de croissance positifs. Des morceaux de ces attelles ont été colorés avec de l'iodure de propidium (PI) et évalués par CLSM.

Après le retrait des attelles recouvertes de ZnCl2 des cavités nasales de trois patients, des morceaux d'attelle ont été évalués à l'aide du CLSM pour la zone couverte par les bactéries (%), quantifiant la capacité à se fixer à la surface de l'attelle, et pour l'intensité moyenne du signal, quantifiant la quantité de masse de biofilm. Pour le contrôle de la croissance négative, nous avons utilisé des attelles non revêtues de ZnCl2 qui sont régulièrement utilisées dans les cavités nasales de deux patients qui ont reçu une prophylaxie antibiotique pendant 7 jours avant le retrait des attelles et évalués par le CLSM selon les mêmes critères. Tous les patients traités ont présenté une diminution significative (p < 0,05) de plus de 67 % de l'intensité moyenne du signal dans les attelles revêtues de ZnCl2 par rapport au patient témoin 1 (Figs. 3a et 4). Cependant, aucune différence significative n'a été trouvée entre les patients traités et le patient témoin 2. Dans la zone couverte par les bactéries (%), nous n'avons trouvé aucune différence significative entre les trois groupes de traitement (Fig. 3b). Des diminutions significatives (p < 0,05) ont été trouvées lors de la comparaison de la zone couverte par les bactéries (%) entre le patient témoin 1 et les patients de traitement 2 et 3 et entre le patient témoin 2 et le patient de traitement 3.

Intensité moyenne du signal (a) et surface couverte par les bactéries (%) (b) de la croissance du biofilm, in vivo, sur attelles, postinsertion, évaluées par le CLSM. Des morceaux d'attelles recouvertes de ZnCl2 provenant du nez de trois patients (les patients traités) et des attelles non revêtues de ZnCl2 provenant du nez de deux patients ayant reçu des antibiotiques prophylactiques (le contrôle de croissance négatif) ont été colorés avec du PI pour l'évaluation CLSM. Les morceaux d'attelle ont été évalués pour l'intensité moyenne du signal, quantifiant la quantité de croissance bactérienne sur la surface de l'attelle (a) et la zone couverte par la croissance bactérienne (%) dans chaque pièce (b). Les résultats qui ne sont pas significativement différents les uns des autres selon le test de différence honnêtement significative (HSD) de Tukey sont regroupés sous la même lettre (p < 0,05).

Productions confocales de biofilm bactérien, in vivo, sur gouttières, post insertion, telles qu'évaluées par le CLSM. Morceaux d'attelles recouvertes de ZnCl2 provenant du nez de trois patients (les patients sous traitement) (a–c) et attelles non recouvertes de ZnCl2 provenant du nez de deux patients qui ont reçu des antibiotiques prophylactiques (le contrôle de croissance négatif) (d,e) ont été colorées avec PI et évaluées par CLSM.

La formation de biofilm de trois souches bactériennes cliniques différentes a été évaluée à l'aide de la microscopie électronique à balayage (MEB). S. aureus, E. aerogenes et P. aeruginosa ont été inhibés lorsque les bactéries ont été cultivées sur les attelles revêtues de ZnCl2 par rapport au contrôle de croissance positif des attelles non revêtues de ZnCl2 (Fig. 5). Toutes les souches bactériennes présentaient de faibles charges bactériennes sur les attelles revêtues de ZnCl2 et des charges bactériennes élevées sur les attelles non revêtues de ZnCl2.

Croissance du biofilm de bactéries cliniques sur des attelles revêtues de ZnCl2 et sur des attelles non revêtues de ZnCl2, capturées par SEM. Staphylococcus aureus (a–d), Enterobacter aerogenes (e–h) et Pseudomonas aeruginosa (i–l) ont été cultivés pendant 48 h sur des attelles recouvertes de ZnCl2 (b,d,f,h,j,l) et sur croissance positive attelles de contrôle non revêtues de ZnCl2 (a,c,e,g,i,k). Les images ont été prises avec une tension d'accélération de 2 kV à des grossissements de 1000 (a,b,e,f,i,j) et 10 000 (c,d,g,h,k,l).

Toutes les attelles recouvertes de ZnCl2, extraites après une période de 7 jours dans les cavités nasales de trois patients traités, présentaient une faible charge bactérienne (Fig. 6a – i), ainsi que des cellules sanguines restées attachées à la surface de l'attelle après la chirurgie (Fig. 6a). Les attelles non revêtues de ZnCl2 du patient témoin 1 (Fig. 6j – l) présentaient une charge bactérienne moyenne, avec deux types de colonies bactériennes : un bacille (Fig. 6k) et un coccus (Fig. 6l). Le patient témoin 2 (Fig. 6m–o) présentait une faible charge bactérienne.

Attelles prélevées sur les patients cliniques après une période de 7 jours dans les cavités nasales des patients, capturées par SEM. Des attelles recouvertes de ZnCl2 (a–i) ont été insérées dans les cavités nasales de trois patients pendant une période de 7 jours après la septoplastie. Des attelles régulières non revêtues de ZnCl2 (j–o) ont été insérées pendant une période de 7 jours dans les cavités nasales de deux patients sous traitement antibiotique prophylactique et ont été utilisées comme témoins de croissance négatifs. Les attelles ont été retirées des cavités nasales des patients et capturées par SEM ; traitement patient 1 (a–c), traitement patient 2 (d–f), traitement patient 3 (g–i), contrôle patient 1 (j–l) et contrôle patient 2 (m–o). Les images ont été prises avec une tension d'accélération de 2 kV à des grossissements de 1000 (colonne de gauche), 10 000 (colonne du milieu) et 20 000 (colonne de droite).

Ni signes cliniques pathologiques ni différences histologiques dans la muqueuse nasale n'ont été observés entre les groupes de traitement par attelle revêtue de ZnCl2 et non revêtus de ZnCl2 (données non présentées).

L'abus et la mauvaise utilisation des antibiotiques au cours des dernières décennies ont entraîné une augmentation rapide et inquiétante de l'éventail des souches bactériennes résistantes aux antibiotiques, d'où un fort besoin de rechercher des substances antibactériennes alternatives2,22,34. Bien qu'elle ne soit pas universellement reconnue comme efficace, la prophylaxie antibiotique dans la septoplastie est une procédure courante pour la prévention des infections liées au site opératoire11,20. Dans une étude récente11, il a été démontré que la croissance bactérienne se produisait après l'insertion de l'ISS indépendamment de l'antibiothérapie prophylactique, ainsi qu'une augmentation des bactéries résistantes aux antibiotiques, démontrant activement l'urgence de remplacer l'utilisation de la prophylaxie antibiotique comme traitement préventif de la septoplastie. Par conséquent, nous proposons d'éviter l'utilisation d'antibiotiques en introduisant des attelles non antibiotiques et antibactériennes recouvertes de ZnCl2 en remplacement de l'ISS ordinaire. A notre connaissance, il s'agit de la première étude d'un revêtement antibactérien naturel pour ISS testé in vivo sans administration d'antibiotiques.

Dans la présente étude, nous avons examiné l'utilisation d'attelles nasales recouvertes de ZnCl2 comme traitement antibactérien préventif contre les infections après la chirurgie de septoplastie, à la fois in vitro et in vivo. Dans notre étude, nous avons trouvé (1) une diminution de la croissance bactérienne entre les patients traités et les patients témoins de croissance négative lorsque des attelles revêtues de ZnCl2 étaient placées dans la flore nasale des patients sans l'utilisation d'antibiotiques prophylactiques et (2) le ZnCl2 était capable de inhiber la croissance bactérienne des agents pathogènes considérés comme des bactéries dangereuses résistantes aux antibiotiques.

Une découverte importante de cette étude est que le ZnCl2 a pu inhiber la croissance du biofilm des trois agents pathogènes cliniquement isolés, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa et Enterobacter aerogenes, qui sont tous considérés par l'OMS comme de grandes menaces pour l'homme en tant que bactéries résistantes aux antibiotiques et ont été reçoivent le "statut prioritaire" le plus élevé quant à l'urgence de trouver de nouveaux antibiotiques contre eux34. Alors que la croissance du biofilm de tous les agents pathogènes testés était inhibée, des concentrations plus élevées de ZnCl2 étaient nécessaires pour les bactéries gram-négatives que pour les bactéries gram-positives. Ainsi, la croissance du biofilm de Staphylococcus aureus à Gram positif a été inhibée à des concentrations de ZnCl2 inférieures de 0,9 mM à 1,0 mM, tandis que l'inhibition de la croissance du biofilm chez les Pseudomonas aeruginosa et Enterobacter aerogenes à Gram négatif nécessitait des concentrations de ZnCl2 plus élevées de 2,0 mM à 4,0 mM (Tableau 1) . Cette découverte n'est pas surprenante, car les bactéries gram-négatives sont plus résistantes que les bactéries gram-positives, et seule une très petite partie des composés développés contre les bactéries gram-positives ont une activité contre les bactéries gram-négatives35. Par conséquent, la capacité de ZnCl2 à inhiber à la fois les bactéries gram-positives et gram-négatives est une découverte importante de cette étude.

Les résultats in vitro ont montré une diminution significative (p < 0,001) de 55 à 70 % de la formation de biofilm des bactéries cliniques sur les attelles revêtues de ZnCl2 par rapport au contrôle de croissance positif des attelles non revêtues de ZnCl2 (données non présentées). L'inhibition a duré pendant les 168 heures de test, ce qui démontre une possible inhibition efficace de la croissance du biofilm sur les attelles tout au long de leur séjour d'une semaine dans les cavités nasales des patients. Les attelles revêtues de polymère, sans ZnCl2, et les attelles commercialisées non revêtues n'ont montré aucune différence significative dans la formation de biofilm sur les deux attelles différentes, ce qui suggère que la structure de surface du revêtement polymère n'a eu aucun effet significatif sur la capacité des bactéries à se fixer à la surface. Avant les tests d'efficacité in vivo, une évaluation de la toxicité chez le rat a été réalisée, où nous n'avons trouvé aucun signe clinique pathologique ou différence histologique dans la muqueuse nasale entre le groupe de traitement avec attelle recouverte de ZnCl2 et le groupe témoin avec attelle non recouverte de ZnCl2 (données non présentées ).

Lorsque la toxicité a été exclue, nous avons continué à examiner l'efficacité in vivo en insérant des attelles recouvertes de ZnCl2 dans les cavités nasales de trois patients. Pour obtenir une évaluation quantitative plutôt que qualitative, nous avons effectué un examen microscopique des gouttières à l'aide du CLSM. Bien que non significativement différente entre tous les patients, la capacité des bactéries à se fixer aux surfaces des attelles revêtues de ZnCl2 était inférieure à celle des attelles régulières non revêtues de ZnCl2 obtenues auprès de patients ayant reçu un traitement antibiotique prophylactique, ce qui représente un contrôle de croissance négatif (Fig. 5). Nous avons cependant trouvé une diminution significative (p < 0,05) de 66 à 72 % de l'intensité moyenne du signal, quantifiant la quantité de masse de biofilm, entre le patient témoin 1 et les trois patients traités et une diminution non significative de 57 – 64 % de la quantité de masse de biofilm entre les trois patients traités et le patient témoin 2. Ceci est prévisible, car la probabilité qu'une infection liée au biofilm se produise sur une surface d'implant polymère est comprise entre 65 et 80 %36. Cependant, même si les bactéries ont pu se fixer à la surface, le revêtement ZnCl2 a inhibé la croissance du biofilm sur les surfaces de l'attelle pendant le séjour d'une semaine dans les cavités nasales des patients, ce qui a entraîné un traitement efficace contre les infections liées à l'insertion de l'ISS sans avoir besoin pour les antibiotiques prophylactiques, le traitement étant au moins aussi efficace qu'avec les antibiotiques.

En conclusion, de notre étude préliminaire, il ressort que le ZnCl2 est une solution naturelle, efficace et peu coûteuse, capable d'inhiber la croissance du biofilm d'agents pathogènes considérés comme dangereux en tant que bactéries résistantes aux antibiotiques, tout en évitant l'utilisation d'une antibiothérapie prophylactique après l'insertion d'ISS. dans le cadre d'une opération de septoplastie. Il convient de prendre en considération que bien que statistiquement significatif, pour mettre en œuvre cette solution en pratique clinique, un plus grand nombre de sujets doit être examiné et des améliorations techniques doivent être apportées au revêtement (répartition plus uniforme, facilité d'utilisation améliorée, revêtement plus durable ).

Les bactéries utilisées dans cette étude ont été obtenues auprès du service de microbiologie de l'hôpital Hasharon (Petah Tikvah 4937211, Israël), isolées et conservées à - 80 ° C. Toutes les bactéries ont été isolées de la flore nasale des patients traités et non traités par antibiotiques après retrait de l'ISS (Tableau 2). Toutes les souches ont été propagées dans un bouillon de lysogénie (LB) (Difco) ou dans un milieu LB solide comprenant 1,5 % de Bacto-Agar (Difco). Le bouillon LB contenait, par litre, 10 g de tryptone, 5 g d'extrait de levure et 5 g de chlorure de sodium (NaCl). Pour la croissance de routine, nous avons cultivé chaque souche sur LB solide pendant 24 h à 37 ° C. Plus tard, une culture starter a été préparée en inoculant une colonie de chaque souche dans 5 ml de LB liquide. Les cultures de départ ont ensuite été incubées pendant une nuit à 37 ° C tout en étant agitées à 100 tr/min. Le starter a ensuite été incubé ou dilué dans le bouillon jusqu'à l'obtention d'une DO600 nm de 0,50, mesurée par spectrophotométrie (WPA CO8000, Biochrom, Cambridge, Royaume-Uni), puis diluée au 1:100 dans le milieu d'expérimentation pertinent. Pour la croissance planctonique, nous avons utilisé du LB liquide, et pour la croissance du biofilm, nous avons préparé du LBGM en complétant du LB avec 1 % (v/v) de glycérol et 0,1 mM de sulfate de manganèse (MnSO4)33.

L'identification de la souche a été réalisée en utilisant la méthode de séquençage de l'ARN ribosomique 16S37 en utilisant le kit GeneJET Gel Extraction and DNA Cleanup Micro Kit (Thermo Scientific) et les amorces 27F et 1492R38. Le séquençage standard de l'ADN des échantillons a été réalisé par le Genomic Technologies Facility de l'Institut Alexander Silberman des sciences de la vie de l'Université hébraïque de Jérusalem. Pour Staphylococcus aureus et Enterobacter aerogenes, une DO600 nm de 0,50 ≈ 1 × 108 UFC/ml, et pour Pseudomonas aeruginosa, une DO600 nm de 0,50 ≈ 1,5 × 108 UFC/ml.

Le chlorure de zinc (ZnCl2) (Sigma-Aldrich, St. Louis, MI, USA) a été utilisé comme substance antibactérienne dans notre étude dans une solution concentrée de 1 M qui a été ajoutée au milieu de croissance dans différentes dilutions jusqu'à atteindre la variété souhaitée de finale. concentrations.

Les attelles nasales revêtues utilisées dans cette étude ont été obtenues auprès du laboratoire du professeur Michael Friedman (École de pharmacie, Faculté de médecine, Université hébraïque de Jérusalem). Du polyéthylène glycol 400, un volume de solvant souhaité de solution aqueuse d'éthanol, a été versé dans un bêcher chimique d'une taille appropriée équipé d'une tige d'agitation magnétique. Le contenu a été mélangé à environ 35°C à une vitesse qui a produit un vortex stable. L'hydroxypropylcellulose HF Klucel™ a ensuite été progressivement ajoutée pour assurer un mouillage approprié et mélangée entre 25 °C et 35 °C jusqu'à dissolution complète des polymères, évaluée visuellement sur une lame de verre transparente. ZnCl2 a ensuite été ajouté à la solution de polymère et mélangé jusqu'à dissolution ou jusqu'à l'obtention d'une dispersion stable. Les propriétés d'écoulement ont été évaluées en déchargeant 1 mL de la formulation d'une seringue sans aiguille. Le revêtement contenait finalement 0,3 g de polyéthylène glycol 400, 0,7 g d'hydroxypropylcellulose HF Klucel™ et 0,5 g de ZnCl2 dans 30 cc d'éthanol/H2O 9:1 et 1,5 ml de H2O. Des attelles en silicone (attelle nasale Grimaldi, N5, Exmoor Plastics Ltd, Royaume-Uni) ont été enduites de chaque côté en pipetant la formulation, en étalant uniformément puis en séchant. L'excès de revêtement a été enlevé, ou un revêtement supplémentaire a été ajouté pour assurer un poids uniforme du revêtement. Avant d'effectuer des expériences avec les morceaux d'attelle, ils ont été désinfectés en utilisant un rayonnement ultraviolet (UV) pendant 1,5 h de chaque côté.

La CMI est définie comme la plus faible concentration d'une substance qui inhibe la croissance visible d'une culture planctonique. Le MBC est défini comme la plus faible concentration d'une substance qui réduit de 99,9 % l'inoculum initial d'une culture planctonique39. Pour déterminer la valeur MIC, nous avons utilisé la méthode de dilution en bouillon sur les souches bactériennes examinées, comme décrit dans Balouiri et al.40 avec de légères modifications. En bref, une culture starter a été générée pour chaque isolat, puis diluée au 1:100 dans une plaque à 48 puits, et du ZnCl2 a été ajouté dans chaque puits à des concentrations progressives, en commençant à 0,5 mM et jusqu'à 10 mM. Les plaques ont ensuite été incubées pendant une nuit à 37 ° C et examinées pour la croissance le lendemain matin. La CMI a été déterminée en fonction des puits dans lesquels il n'y avait pas de croissance visible et la concentration de ZnCl2 était la plus faible. Pour déterminer la valeur MBC, 100 µL de chacun des puits avec des concentrations supérieures à la valeur MIC déterminée ont été étalés sur du LB solide pendant 24 h à 37 °C, comme décrit précédemment40. Ensuite, les plaques ont été comptées pour les cellules vivantes (CFU/mL) et les valeurs de MBC ont été déterminées comme la concentration la plus faible à laquelle 99,9 % de l'inoculum initial a été tué. Pour les concentrations dans la plage testée dans laquelle ces critères n'étaient pas remplis, MIC et MBC ont été déterminés comme non trouvés (NF). Un essai a été réalisé dans trois expériences indépendantes, chacune réalisée en triple pour chaque concentration de ZnCl2.

Le BPC est défini comme la concentration la plus faible d'une substance antibactérienne qui provoque une réduction de 1 log de la croissance du biofilm à OD650 nm, avec une exposition simultanée de l'inoculation bactérienne et de la substance antibactérienne39. Pour déterminer la valeur BPC, nous avons effectué un test de sensibilité comme décrit précédemment39, avec quelques modifications. Un starter a été dilué à 1:100 dans du milieu LBGM et placé dans une plaque à 96 puits (fond rond, Nunc™) avec des concentrations progressives de ZnCl2 de 0,1 à 0,9 mM par pas de 0,1 mM et de 1,0 à 4,0 mM dans 1,0 mM étapes, avec quatre puits pour chaque concentration de ZnCl2. Après 24 h d'incubation à 37 °C en conditions statiques, 100 µL de chaque puits ont été transférés dans une nouvelle plaque 96 puits (fond plat, Nunc™), et la DO595 nm a été mesurée à l'aide d'un lecteur de plaque (ELx808™, instruments Bio-Tek, Vermont, États-Unis). Le BPC a été déterminé en fonction des puits avec la concentration la plus faible qui a donné au moins une différence de croissance de 1 log. Un essai a été réalisé dans trois expériences indépendantes, chacune réalisée en quadruple pour chaque concentration de ZnCl2.

Des morceaux d'un cm2 d'attelles revêtues de ZnCl2 ont été placés dans une plaque à 24 puits (Nunc™), avec des morceaux d'attelles revêtues sans ZnCl2 et des attelles non revêtues comme témoin de croissance positif. Nous avons dilué un démarreur généré à 1:100 dans un milieu LBGM, puis pipeté 150 µL sur la face supérieure de chacune des pièces d'attelle revêtues. Plus tard, la plaque a été incubée dans des conditions statiques à 37 ° C et les morceaux d'attelle ont été vérifiés pour la croissance du biofilm après 10 h, 24 h, 48 h, 72 h et 168 h. La quantification du biofilm a été réalisée par le test de formation de biofilm sur plat de microtitration, tel qu'utilisé précédemment41, avec des modifications ; les morceaux d'attelle ont été lavés deux fois dans de l'eau distillée pour éliminer les cellules planctoniques, puis incubés dans une solution CV à 0,1 % (p/v) pendant 15 min. Plus tard, le résidu de tache a été lavé à l'aide d'eau distillée et les morceaux tachés ont été laissés sécher pendant une nuit à température ambiante (RT). Ensuite, nous avons ajouté 30% d'acide acétique pour solubiliser le CV pendant 15 min (RT). Les extraits ont ensuite été placés dans une nouvelle plaque à 96 puits à fond plat (Nunc™) et mesurés à l'aide d'un lecteur de plaque (ELx808™, Bio-Tek instruments, Vermont, USA).

Pour la visualisation microscopique de la croissance du biofilm sur les surfaces des attelles, nous avons placé des morceaux de 1 cm2 d'attelles non enduites, des attelles enduites sans ZnCl2 et des attelles enduites de ZnCl2 dans une plaque à 24 puits (Numc™). Nous avons dilué un démarreur généré à 1:100 dans un milieu LBGM, puis pipeté 150 µL sur la face supérieure de chacune des pièces d'attelle. Ensuite, la plaque a été incubée en conditions statiques à 37°C. Après 24 h d'incubation, 150 µL de démarreur frais dilué ont de nouveau été pipetés sur la face supérieure de la surface de chaque attelle, et la plaque a été incubée pendant 24 h supplémentaires à 37 °C pour un total de 48 h. Plus tard, les morceaux ont été lavés et fixés selon la souche bactérienne, comme décrit précédemment42, avec de légères modifications comme détaillé ci-dessous. Une solution de glutaraldéhyde à 4 % a été utilisée comme fixateur en diluant un stock de glutaraldéhyde à 8 % (SPI Chem, Pennsylvanie, États-Unis) 1:1 avec de l'eau bidistillée (DDW). Une solution de glutaraldéhyde à 4 % a été préférée à une solution commune à 2,5 % de glutaraldéhyde et à 2,5 % de formaldéhyde, car l'expérience s'est concentrée sur la morphologie de surface plutôt que sur la structure interne. Étant donné que l'éthanol a provoqué l'élimination totale de la feuille de biofilm à base aqueuse, la déshydratation post-fixation a été effectuée à l'aide d'un séchage à l'air à la place.

Pour Staphylococcus aureus, les pièces ont été fixées immédiatement après la période d'incubation, sans lavages préalables, en ajoutant 300 µL de glutaraldéhyde à 4 % dans chaque puits. Après une heure d'incubation, les pièces ont été lavées une fois dans 400 µL de solution saline tamponnée au phosphate (PBS) et une fois dans 400 µL de DDW, 10 min chacune dans des conditions statiques (RT). Enfin, les pièces ont été laissées sécher à l'air libre pendant une nuit (RT). Les échantillons ont été conservés à 4 ° C jusqu'à l'évaluation par microscopie.

Pour Enterobacter aerogenes et Pseudomonas aeruginosa, après 48 h d'incubation, les cellules non attachées ont été éliminées en lavant les morceaux deux fois dans 400 µL de PBS et une fois dans 400 µL de DDW, 10 min chacun dans des conditions statiques (RT). Ensuite, les pièces ont été fixées en ajoutant 300 µL de glutaraldéhyde à 4 % dans chaque puits pour une incubation d'une heure en conditions statiques (RT). Après incubation, les pièces ont été lavées deux fois dans 400 µL de DDW, 10 min chacune, dans des conditions statiques (RT). Enfin, les pièces ont été laissées sécher à l'air libre pendant une nuit (RT). Les échantillons ont été conservés à 4 ° C jusqu'à l'évaluation par microscopie.

Avant l'évaluation par microscopie, tous les morceaux d'attelle, quelle que soit la souche bactérienne, ont été coupés en quatre morceaux égaux, recouverts d'une couche d'or de 1 nm (Au/Pd) (QUORUM Q150T ES) puis visualisés par MEB (JEOL, JSM-7800F, Tokyo, Japon Microscope électronique à balayage à émission de champ Schottky). Les images ont été prises avec une tension d'accélération de 2 kV à des grossissements de 1 000, 10 000 et 20 000.

Pour évaluer l'efficacité du traitement, les images ont été caractérisées par une charge microbienne élevée (Fig. 5a), une charge microbienne moyenne (Fig. 6k) et une charge microbienne faible (Fig. 5b).

Pour la visualisation CLSM de la croissance du biofilm sur les surfaces de l'attelle, le même protocole de croissance et de fixation a été effectué que dans la préparation pour l'évaluation de l'efficacité de l'attelle enduite contre la formation de biofilm à l'aide de SEM. Avant l'évaluation du CLSM, les pièces d'attelle fixées ont été colorées avec de l'iodure de propidium (PI) (rhénium) en diluant 130 µL de PI dans 870 µL de DDW pour créer 1 mL de solution mère, stockée dans une feuille d'étain à 4 °C, puis diluer la solution mère PI 1:10 dans DDW. Ensuite, 300 µL de la solution diluée de PI ont été ajoutés à chaque puits. Cela a été suivi d'une incubation pendant 30 min tout en étant recouvert d'une feuille d'étain (RT). Après incubation, les morceaux d'attelle ont été lavés avec 400 µL de PBS et ont été laissés avec la solution de PBS à 4 °C, recouverts de papier d'aluminium jusqu'à l'évaluation par microscopie, comme décrit précédemment42. L'IP a été préféré au CV sur la base de l'expérience passée avec les cathéters dans notre laboratoire et étant donné que toutes les bactéries étaient non vivantes après l'étape de fixation.

La croissance du biofilm sur les surfaces de l'attelle a été évaluée par CLSM (LEICA SP8) et l'intensité de fluorescence a été mesurée à l'aide d'un objectif sec 20 × / 0,7 NA avec un facteur de zoom de 1,28, une excitation de 561 nm et une émission de 600–650 nm, avec Gain PMT de 850 [V]. Format de pixel 1024 × 1024, taille de voxel 0,446 × 0,446 × 2 µm (X, Y, Z, respectivement) (Informations supplémentaires).

Le traitement et l'analyse des images ont été réalisés selon les étapes suivantes : (1) le fichier ".lif" enregistré a été enregistré en tant que fichiers ".tif" individuels, avec une macro Fidji "ImageJ_Export-LIF-as-Individual-Images-master_pmascalchi"43, et (2) les fichiers ont été traités et analysés avec une deuxième macro "area_fraction_analysis.ijm"44, dans huit zones différentes par échantillon testé.

Nous avons étudié l'innocuité de l'utilisation d'attelles recouvertes de ZnCl2 dans la prévention de l'infection de la muqueuse nasale chez le rat. L'étude d'innocuité a été approuvée par le comité d'éthique Beilinson et menée dans le laboratoire de recherche expérimentale Frankel du centre de recherche médicale Felsenstein (Petah Tikva, 4 941 492, Israël). Dix-huit rats mâles et femelles Sprague-Dawley (SD) ont été utilisés dans cette étude et ont été entretenus conformément aux directives standard. Une attelle nasale interne en silicone (INS) et une attelle recouverte de silicone ZnCl2 (Z-INS) ont été découpées en morceaux de 1 mm × 0,85 mm × 7 mm. Les rats ont été randomisés en un groupe témoin, implanté avec INS (n = 6), et un groupe de traitement, implanté avec Z-INS (n = 12). Les attelles ont été placées dans les voies nasales droites des rats pendant 7 jours. Ensuite, les tissus ont été décalcifiés, parés, inclus dans de la paraffine, sectionnés et envoyés pour un traitement histologique, mené par l'unité de recherche de PATHO-LAB Diagnostics Ltd. (Ness Ziona, Israël). L'évaluation histologique a été obtenue à l'aide d'un microscope optique BX43 Olympus et d'un appareil photo numérique DP21 Olympus avec le logiciel Olympus cellSens Entry 1.13. Les échantillons ont été évalués selon des paramètres connus, comme décrit dans Şevik Eliçora et al.45.

Après une chirurgie nasale, des chirurgiens de l'hôpital Hasharon (Kakal Street 7, Petah Tikva, Israël) ont inséré des attelles revêtues de ZnCl2 dans les cavités nasales de trois patients au lieu des attelles conventionnelles non revêtues. Les attelles ont été laissées dans le nez des patients pendant 7 jours après la chirurgie, puis retirées, lavées dans du PBS et fixées avec du glutaraldéhyde à 4 %. Les attelles ont été laissées reposer pendant une heure puis lavées deux fois pendant 10 min chacune dans du PBS en conditions statiques (TA). Les attelles ont été laissées sécher à l'air pendant la nuit (RT) et finalement conservées à 4 ° C jusqu'à l'évaluation par microscopie.

Les patients qui ont participé à l'étude se sont abstenus d'utiliser des médicaments réguliers, un traitement antibiotique, des vaporisateurs nasaux et des agents de corrosion nasale au cours du mois précédant la chirurgie.

L'approbation éthique pour l'étude animale et pour tous les protocoles expérimentaux a été accordée par le comité d'éthique du Rabin Medical Center (Helsinki) pour la recherche sur les effets des dispositifs revêtus de zinc à libération lente à base de polymères pour la prévention des infections chez les modèles animaux. Numéro d'agrément : 021219 pour une durée de 4 ans à compter du 01/12/19. Toutes les méthodes ont été réalisées conformément aux directives et réglementations pertinentes et sont rapportées conformément aux directives ARRIVE.

L'approbation éthique pour l'étude humaine a été accordée par le comité d'éthique du Rabin Medical Center (Helsinki) pour un essai de phase 1 chez l'homme pour la recherche sur l'utilisation d'attelles recouvertes de ZnCl2 pour prévenir la croissance bactérienne sur les attelles nasales. Numéro d'agrément : 0374-19-RMC pour une durée de 1 an à compter du 23/9/2021. Toutes les recherches ont été effectuées conformément aux directives et réglementations en vigueur, et un consentement éclairé a été obtenu de tous les sujets et/ou de leur(s) tuteur(s) légal(aux).

Les données numériques obtenues ont été analysées statistiquement au moyen d'ANOVA après un test t post hoc à l'aide du logiciel JMP à des valeurs p significatives <0,05. Les résultats sont basés sur trois expériences biologiques réalisées en triple exemplaire.

Les données à l'appui des conclusions de cette étude sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable. Les ensembles de données générés et/ou analysés au cours de l'étude actuelle sont disponibles dans le référentiel NIH, numéros d'accession : OQ195154, OQ195155, OQ195156, OQ195157, OQ195158 et OQ195159.

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NN a écrit le texte principal du manuscrit, EL a coordonné le projet, RR a conçu et géré le projet, MF et DK ont préparé des échantillons d'attelles, EZ a effectué une microscopie électronique et confocale, AR et DY ont effectué un suivi clinique et ER a effectué une intervention chirurgicale. Tous les auteurs ont examiné le manuscrit.

Correspondance avec Ram Reifen.

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Réimpressions et autorisations

Noach, N., Lavy, E., Reifen, R. et al. Le chlorure de zinc est efficace comme antibiotique dans la prévention du biofilm suite à une septoplastie. Sci Rep 13, 8344 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-35069-9

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Reçu : 02 janvier 2023

Accepté : 11 mai 2023

Publié: 23 mai 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-023-35069-9

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