Les niveaux d'oxyde nitrique se sont révélés avoir un rôle causal réversible dans les troubles du spectre autistique dans un modèle de souris

May 16, 2023

Rapport du 30 mai 2023

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par Justin Jackson , MedicalXpress

Des chercheurs de l'Université hébraïque de Jérusalem et de l'Université de Haïfa en Israël ont découvert que la production d'oxyde nitrique dans le cerveau est en corrélation avec les symptômes autistiques. Dans leur article, "La réponse NON aux troubles du spectre autistique", publié dans Advanced Science, les chercheurs décrivent comment une observation initiale dans une étude sur des souris a conduit à une enquête plus approfondie sur l'activité de l'oxyde nitrique et à la découverte d'un agent causal dépendant de la quantité. corrélation avec la pathologie de la maladie.

Les résultats de l'étude montrent que l'oxyde nitrique (NO) joue un rôle dans le développement des troubles du spectre autistique (TSA), affecte la synaptogenèse et les systèmes glutamatergique et GABAergique dans le cortex et le striatum, convergeant vers des déficits comportementaux de type TSA. Les expériences établissent un lien direct entre NO et ASD, confirmé dans des modèles animaux, des neurones corticaux dérivés d'iPSC humains et des échantillons cliniques.

Le trouble du spectre autistique est un trouble neurodéveloppemental et comportemental qui se manifeste généralement dans l'enfance. Elle se caractérise par des anomalies dans les interactions sociales, des déficits de communication, des intérêts restreints et des comportements répétitifs, affectant 1 enfant sur 44 dans le monde.

Des pathologies génétiques spécifiques ont été corrélées avec les TSA. Les délétions ou les mutations du gène SHANK3 et des gènes CNTNAP2 avec des mutations de perte de fonction sont fortement impliquées. Lorsque les chercheurs trouvent des corrélations génétiques avec une maladie, cela suggère qu'un mécanisme lié à la façon dont ces gènes sont censés fonctionner normalement a été perturbé. La base moléculaire de ces perturbations peut être plus difficile à identifier.

Dans des recherches antérieures sur des souris génétiquement modifiées pour refléter les TSA, l'équipe de recherche a détecté des niveaux élevés d'oxyde nitrique. Le NO est une molécule de signalisation multifonctionnelle et un neurotransmetteur qui régule la survie cellulaire, la différenciation et la prolifération des neurones ainsi que l'activité synaptique, la plasticité et le trafic des vésicules.

Pour déterminer si le NO peut conduire à des phénotypes de type ASD, des souris ont été traitées avec de la S-nitroso-N-acétyl pénicillamine pendant dix jours consécutifs. Cette production accrue de NO, entraînant une réduction significative de la densité de la colonne vertébrale dendritique corticale chez les souris, similaire à ce que l'on observe chez les souris TSA génétiquement modifiées.

Ensuite, les chercheurs ont tenté l'expérience dans l'autre sens, en inhibant la formation de NO chez des souris modifiées pour refléter les conditions de TSA. Dans ce groupe, le traitement a restauré le nombre d'épines dendritiques, inversant potentiellement certains effets de TSA d'origine génétique.

Bien qu'encourageants, ces résultats biochimiques ne se traduisent pas nécessairement par des changements de phénotype comportemental chez les souris. Les chercheurs ont donc recréé les conditions expérimentales et soumis des souris modifiées à des tests comportementaux.

Un test de reconnaissance d'un nouvel objet (NOR) a montré que les souris normales passaient beaucoup plus de temps à explorer le nouvel objet que l'objet familier. En revanche, les souris modifiées par ASD ne préféraient pas les nouveaux objets aux objets familiers. Cela suggère que le groupe TSA avait des déficits de recherche de nouveauté et de mémoire. Après un traitement avec un inhibiteur de NO, les souris modifiées par ASD ont nettement préféré le nouvel objet à l'objet familier.

Les résultats de l'étude d'un lien mécaniste entre les niveaux d'oxyde nitrique et les troubles du spectre autistique sont significatifs. C'est le genre de découverte substantielle généralement suivie d'une salade de mots remplie de mises en garde suggérant qu'elle pourrait conduire à une voie pour que les futurs chercheurs finissent par tomber sur une clé pour déverrouiller la porte de traitements cliniques potentiels.

Dans ce cas, en montrant une inversion de la pathologie en ciblant spécifiquement un seul mécanisme tout en testant une hypothèse, les chercheurs ont peut-être mené la recherche d'une cible de traitement clinique jusqu'à cette porte clé en main.

Plus d'information: Manish Kumar Tripathi et al, La réponse NON pour les troubles du spectre autistique, Science avancée (2023). DOI : 10.1002/advs.202205783

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