Une étude soutient la dose de thérapie utilisée chez les jeunes dans l'essai Sanfilippo de type B

Aug 09, 2023

Une étude soutient la dose de thérapie utilisée chez les enfants dans l'essai Sanfilippo de type B

par Lindsey Shapiro, PhD | 1 juin 2023

La tralesinidase alfa, une thérapie de remplacement enzymatique expérimentale pour les personnes atteintes du syndrome de Sanfilippo de type B, était sûre et a montré une bonne distribution cérébrale chez les primates non humains, en particulier les singes cynomolgus, selon une nouvelle étude.

Le traitement a été également bien toléré quelle que soit la dose, la durée de la perfusion ou la formulation.

Selon les scientifiques, les résultats confirment globalement le schéma posologique utilisé pour les enfants atteints de Sanfilippo de type B dans un récent essai clinique de phase 1/2 (NCT02754076) et sa phase d'extension en ouvert en cours (NCT03784287). Les patients pédiatriques impliqués dans cette étude sont traités avec de la tralesinidase alfa une fois par semaine.

Dans la nouvelle recherche, "des singes juvéniles âgés de 11 à 14 mois ont été utilisés, ce qui est une fenêtre d'âge pertinente, puisque des patients pédiatriques ont été inclus dans des essais cliniques avec [tralesinidase alfa]", ont écrit les scientifiques.

L'étude, "Sécurité, pharmacocinétique et distribution sur le SNC de la tralesinidase alfa administrée par perfusion intracérébroventriculaire à des singes cynomolgus juvéniles", a été publiée dans Toxicology Reports.

Dans le Sanfilippo de type B, une molécule appelée sulfate d'héparane s'accumule à des niveaux toxiques à l'intérieur des cellules. Cela se produit à la suite de mutations génétiques qui conduisent à une production déficiente d'alpha-N-acétyl-glucosaminidase (NAGLU), une enzyme impliquée dans la décomposition du sulfate d'héparane.

Les cellules nerveuses et d'autres types de cellules dans le cerveau sont particulièrement sensibles aux effets toxiques du sulfate d'héparane et, par conséquent, les patients souffrent d'une forme de démence infantile marquée par des symptômes comportementaux et une régression du développement.

Également connue sous le nom d'AX 250, la tralesinidase alfa est une thérapie de remplacement enzymatique expérimentale qui fournit aux patients une version de laboratoire de NAGLU, faite avec certaines modifications pour l'aider à être absorbée par les bons compartiments cellulaires.

Il est administré par perfusion intracérébroventriculaire (ICV) - une perfusion directement dans les cavités remplies de liquide du cerveau - via un dispositif implanté dans le crâne. Ce mode d'administration permet à la thérapie d'être efficacement distribuée dans le cerveau.

Développée à l'origine par BioMarin Pharmaceutical, la tralesinidase alfa appartient désormais à Allievex, une société basée dans le Massachusetts. Soutenue par des études précliniques sur des modèles de cellules, de souris et de chiens, la thérapie est actuellement testée chez des enfants atteints de Sanfilippo de type B.

Maintenant, les chercheurs de BioMarin et d'Allievex ont cherché à en savoir plus sur la sécurité et la distribution cérébrale de la tralesinidase alfa lorsqu'elle est administrée à différentes doses et taux de perfusion chez les primates non humains juvéniles - les singes.

À travers une série d'expériences, les chercheurs ont découvert que la tralesinidase alfa - à des doses de 8, 24 ou 73 mg - était bien tolérée sans aucun signal de sécurité notable. Le traitement a été administré en une seule perfusion ICV ou en perfusions hebdomadaires sur une période de cinq semaines.

Les chercheurs ont noté que la thérapie était également bien tolérée lorsqu'elle était administrée sous forme de perfusion standard, qui est administrée lentement sur quatre heures, ou sous forme de perfusion de cinq minutes. Cette perfusion plus courte, appelée bolus, délivre la même quantité de médicament sur une période de temps beaucoup plus courte.

Enfin, les chercheurs ont examiné les effets de deux nouvelles formulations de la thérapie, chacune utilisant un véhicule différent pour transporter le médicament dans le corps. Les deux ont été bien tolérés.

La perfusion d'ICV a été associée à une augmentation du nombre de globules blancs dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) - le liquide qui remplit les cavités où la tralesinidase alfa est perfusée. Ces cellules ont augmenté avec l'augmentation des doses de tralesinidase alfa, mais ont également été observées chez des animaux ayant reçu un placebo (véhicule uniquement).

Certaines lésions cérébrales ont été observées le long de la zone où le tube (cathéter) qui délivre la perfusion ICV a été placé. D'autres changements cellulaires ont également été associés au placement du cathéter. Ceux-ci comprenaient l'infiltration des cellules immunitaires, l'inflammation, la cicatrisation, la mort des tissus et la coagulation du sang.

Cependant, aucune des altérations n'était spécifique à la tralesinidase alfa elle-même. Au lieu de cela, tous ces changements liés aux cathéters sont "les conséquences attendues de l'utilisation de dispositifs [humains] chez les espèces non cliniques", ont écrit les scientifiques.

À toutes les doses, formulations et modes d'administration, la thérapie était bien distribuée dans le cerveau après l'administration de l'ICV. Les données soutiennent "un dosage hebdomadaire ou toutes les deux semaines en clinique", selon les chercheurs.

Nous avons démontré l'innocuité, la tolérabilité et la distribution favorable de la [tralésinidase alfa] après administration unique ou multiple d'ICV via une perfusion lente ou rapide à des primates non humains juvéniles.

Des anticorps dirigés contre la thérapie ont été observés chez certains animaux mais n'ont pas influencé l'exposition globale du cerveau au traitement, ce qui est cohérent avec les découvertes précédentes selon lesquelles ces anticorps n'ont pas influencé l'efficacité de la thérapie.

Après l'administration d'ICV, de faibles niveaux de tralesinidase alfa ont atteint la circulation sanguine, ce qui, selon les chercheurs, s'est produit via le drainage à travers le système lymphatique, le mécanisme d'élimination des déchets du cerveau.

"Nous avons démontré l'innocuité, la tolérabilité et la distribution favorable de [tralesinidase alfa] après une ou plusieurs administrations d'ICV via une perfusion lente ou rapide à des primates non humains juvéniles", ont écrit les chercheurs.

Dans l'ensemble, selon l'équipe, les résultats de sécurité chez les primates non humains étaient similaires aux études précédentes chez les chiens et aux données d'enfants atteints de Sanfilippo dans l'essai clinique de phase 1/2.

Les données de cet essai ont également révélé que la tralesinidase alfa réduisait la taille du foie, ralentissait le rétrécissement du cerveau et stabilisait la fonction cognitive chez les patients.