ReCode, Vertex et 4DMT cherchent à aider les patients atteints de mucoviscidose non traités

Mar 12, 2023

Publié: 05 juin 2023 Par Ashley P. Taylor

Sur la photo : un jeune garçon avec un masque à oxygène/iStock, Anastasia Dobrusina

Les quatre médicaments contre la fibrose kystique approuvés par la FDA de Vertex - autrefois autorisés pour les personnes de tous âges - peuvent potentiellement traiter la cause sous-jacente de la maladie chez jusqu'à 94 % des patients, selon la Cystic Fibrosis Foundation, une organisation à but non lucratif vouée à la guérison de la maladie. Cela laisse 6% des patients avec un besoin non satisfait.

Une maladie génétique, la fibrose kystique (FK), est causée par des mutations du gène régulateur de la conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR), entraînant une protéine CFTR insuffisante ou défectueuse dans les cellules. Les personnes atteintes de mucoviscidose héritent de deux copies mutées du gène CFTR, une de chaque parent. L'absence d'un canal chlorure CFTR qui fonctionne bien rend le mucus épais et collant, ce qui peut obstruer les voies respiratoires et entraîner une infection, une inflammation, une insuffisance respiratoire et la mort.

Les médicaments contre la mucoviscidose actuellement disponibles, appelés modulateurs CFTR, sont conçus pour se lier à la protéine CFTR aberrante et la corriger, a déclaré Jennifer Taylor-Cousar, qui traite la fibrose kystique chez les adultes et les enfants au National Jewish Health à Denver, Colorado et co-auteur d'une revue de 2023. article sur les thérapies modulatrices.

Un type de modulateur CFTR, appelé correcteur, se lie au CFTR et améliore le traitement, le repliement et le transport des protéines vers la membrane cellulaire. Un autre type, les potentiateurs, allonge le temps que le canal ionique CFTR passe dans sa position ouverte afin que plus d'ions puissent passer à travers.

La Cystic Fibrosis Foundation (CFF) estime qu'environ 6 % des patients atteints de mucoviscidose ne produisent aucune protéine CFTR, les laissant sans traitement approuvé.

"[Ces patients] ne fabriquent aucune protéine CFTR, et il n'y a donc pas de protéine à corriger, et il n'y a pas de protéine à potentialiser", a déclaré Heather Clark, responsable de la gestion des programmes chez ReCode Therapeutics, à BioSpace.

Pour traiter ces patients restants, les entreprises utilisent trois approches principales pour aider les cellules à produire du CFTR. Jane Davies, professeur de pneumologie pédiatrique et de médecine expérimentale à l'Institut national du cœur et des poumons de l'Imperial College de Londres, a déclaré à BioSpace.

Certains, dont Vertex et ReCode, développent des traitements par ARN messager (ARNm) que les cellules pulmonaires peuvent utiliser pour fabriquer des protéines CFTR fonctionnelles. D'autres, dont 4DMT, développent des thérapies géniques pour introduire des versions fonctionnelles du gène CFTR dans les noyaux des cellules. ReCode travaille également sur des traitements basés sur l'édition de gènes.

Les approches d'édition de gènes pour le traitement de la mucoviscidose en sont encore aux stades précliniques, a déclaré Davies, qui a conseillé et dirigé des essais cliniques sur les modulateurs Vertex CFTR et a également conseillé ReCode.

Les thérapies par ARNm visent à traiter la mucoviscidose en donnant aux cellules la matrice d'ARNm pour produire leur propre CFTR, a déclaré Shehnaaz Suliman, PDG de ReCode, à BioSpace. Pour cibler les poumons, la thérapie expérimentale par ARNm de ReCode est administrée par inhalation et conditionnée dans une nanoparticule lipidique (LNP) qui comprend une molécule lipidique supplémentaire pour diriger la LNP vers les poumons, a déclaré Suliman. ReCode le fait avec son lipide SORT (Selective Organ Targeting).

Vertex travaille également sur un traitement par ARNm inhalé pour la mucoviscidose, le VX-522, développé grâce à une collaboration de 2016 avec Moderna. Moderna a commencé à recruter des adultes avec des variantes CFTR qui ne répondent pas aux modulateurs dans un essai clinique de phase I en février.

La principale distinction entre les deux approches est que le candidat de ReCode est conditionné dans des LNP contenant des lipides SORT, a déclaré Suliman, ajoutant que le principal avantage ici réside dans la capacité de prendre un LNP traditionnel à quatre composants, qui est celui qui est utilisé dans le Vertex. -Programme Moderna et attachez le lipide SORT. Vertex a refusé de commenter les programmes de ReCode.

Les approches de thérapie génique de la mucoviscidose impliquent l'introduction du gène CFTR correct dans les noyaux des cellules, généralement à l'aide d'un vecteur viral, a déclaré Taylor-Cousar. Certaines thérapies géniques intègrent le gène fonctionnel dans le génome, d'autres non.

La thérapie génique expérimentale de 4DMT, 4D-710, consiste en le gène CFTR contenu dans un vecteur de virus adéno-associé (AAV). La société a utilisé l'évolution dirigée chez les primates pour développer une capside virale capable de pénétrer dans le mucus des poumons pour atteindre les cellules cibles, a déclaré David Kirn, PDG, à BioSpace. Il a ajouté que l'évolution dirigée de l'AAV implique de générer des mutations dans les gènes de capside pour créer une bibliothèque de variantes de capside, en sélectionnant les variantes avec les propriétés souhaitées et en répétant ce processus si nécessaire.

Après avoir pénétré dans la cellule cible, la capside délivre l'ADN CFTR au noyau, qui reste sous la forme d'un morceau d'ADN circulaire, ou épisome, à l'extérieur du génome de l'hôte. Lorsque la cellule se divise, l'ADN de l'épisome n'est pas répliqué, a déclaré Kirn. Pour cette raison, à mesure que les cellules transduites avec la thérapie se divisent ou meurent, le transgène sera dilué et finalement perdu, selon une revue de thérapie génique basée sur l'AAV de 2017. La durée d'une telle thérapie dépend de la rapidité avec laquelle les cellules sont remplacées.

"Dans les poumons, le renouvellement est lent. Mais nous ne savons pas si nous allons vouloir re-doser dans deux ans, trois ans ou cinq ans", a déclaré Kirn. Le 4D-710 fait actuellement l'objet d'un essai clinique de phase I/II.

Les résultats provisoires des trois premiers patients, présentés à la Conférence nord-américaine sur la fibrose kystique de 2022, ont révélé que la thérapie génique inhalée était exprimée dans plusieurs types de cellules pulmonaires, y compris les cellules basales, a déclaré Kirn, expliquant que les cellules basales sont les cellules souches du poumon et peuvent se différencier en d'autres types de cellules pulmonaires.

ReCode travaille également sur une thérapie génétiquement modifiée pour la mucoviscidose. Cette approche, que la société appelle la correction génique, pourrait théoriquement traiter n'importe quel patient atteint de mucoviscidose, pas seulement ceux qui fabriquent la protéine CFTR puisque l'édition génique peut potentiellement corriger n'importe quelle mutation.

"Nous envisageons cela comme une thérapie qui pourrait avoir un impact sur tous les patients", a déclaré Clark de ReCode.

En ce qui concerne l'outil d'édition de gènes que ReCode pourrait utiliser, Suliman a nommé l'édition de base, l'édition principale, les nucléases d'ADN et CRISPR/Cas9 comme options potentielles.

Quelle approche est susceptible de fonctionner le mieux dépend en partie de la façon dont la "meilleure" est définie, a déclaré Taylor-Cousar, qui a reçu des subventions et des honoraires de consultation de Vertex. "Il y a une différence entre ce qui sera le plus efficace et ce qui est le plus opportun", a-t-elle déclaré.

En raison de l'expérience acquise lors de la pandémie de COVID-19, Taylor-Cousar a déclaré que les thérapies par ARNm atteindraient probablement le marché plus rapidement.

Pour les patients sans traitement, le temps presse, même si tout ce que le médicament peut faire est de les maintenir stables en attendant un meilleur traitement, a-t-elle déclaré. "Si nous pouvions stabiliser les personnes qui ne sont pas éligibles ou qui ne tolèrent pas les modulateurs, ce serait fantastique."

Mais les thérapies par ARNm n'atteignent que les cellules à la surface des voies respiratoires, et ces cellules se renouvellent assez rapidement, tout comme l'ARNm lui-même, a déclaré Taylor-Cousar. Pour ces raisons, elle a déclaré que les patients devront probablement prendre des thérapies d'ARNm inhalées tous les jours ou tous les deux jours pour avoir une réponse soutenue.

Les thérapies géniques, en revanche, peuvent atteindre les cellules basales, qui se renouvellent beaucoup plus lentement, de sorte que leurs avantages dureront plus longtemps que les thérapies par ARNm, a ajouté Taylor-Cousar. Les effets des thérapies géniques non intégratives, comme le 4D-710, ne sont toujours pas permanents. Taylor-Cousar a été consultant pour 4DMT et est l'investigateur principal du site National Jewish Health d'un essai clinique de la thérapie génique expérimentale de 4DMT.

Suliman de ReCode a déclaré qu'un inconvénient des thérapies géniques est qu'elles provoquent une réponse immunitaire au vecteur viral. Une fois la thérapie génique administrée, le système immunitaire produit des anticorps neutralisants contre les protéines de capside, selon une revue de thérapie génique AAV publiée dans l'édition de juin de Trends in Biotechnology.

Ceci "est une limitation majeure aux doses répétées", a ajouté Davies de l'Imperial College de Londres. Ces anticorps neutralisants, créés après la première dose, sont prêts à détruire la thérapie génique si elle est administrée une deuxième fois, selon l'examen de l'AAV.

Kirn de 4DMT a déclaré que 4D-710 évitait ce problème en sélectionnant un vecteur qui résisterait aux anticorps préexistants du corps contre l'AAV pendant le processus d'évolution dirigée. "Lorsque nous l'avons testé sur des primates, il semblait sûr et n'a pas provoqué de réponse immunitaire. Et maintenant, chez l'homme, nous avons vu la même chose", a-t-il déclaré, ajoutant qu'il n'y avait aucune preuve d'une réponse immunitaire induite. .

"En fin de compte, je pense que l'édition de gènes sera ce qui guérira la mucoviscidose", a déclaré Taylor-Cousar, car elle permettrait de corriger de manière permanente l'ADN des cellules, alors que d'autres thérapies ne sont pas permanentes. "Mais c'est loin."

Ashley P. Taylor est une journaliste indépendante spécialisée dans les sciences et la santé basée à New York.

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